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Untersuchung des Einflusses der Tiefenhirnstimulation auf neurorestaurative Effekte (synaptische Plastizität und Neurogenese ) im 6-Hydroxydopamin Hemiparkinsonmodell der Ratte

Tiefenhirnstimulation bei Parkinson-Patienten

Die Möglichkeit, elektromagnetische Felder zu nutzen, um die neuronale Aktivität zu modulieren und verlorene Funktionen wieder herzustellen, ist ein aufstrebendes Gebiet für die Behandlung einer wachsenden Anzahl neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen. Die Tiefenhirnstimulation (THS) ist nur ein Beispiel für eine neue Generation von Medizinprodukten mit dem jüngst geprägten Begriff „Elektrozeutika“, die eine Synergie zwischen Elektronik und Biologie darstellen [Famm et al. 2013]. Die Parkinson-Krankheit ist durch einen fortschreitenden Verlust an dopaminergen Neuronen mit nachfolgendem Dopaminverlust und der damit zusammenhängenden Störung des neuronalen Netzwerkes der Basalganglien gekennzeichnet, der zu charakteristischen motorischen Symptomen einschließlich Bradykinesie, Tremor und Muskelsteifigkeit führt. Im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung kommen erschwerend motorische Schwankungen hinzu, die sich im Tagesverlauf als Wechsel akinetischer und hyperkinetischer motorischer Zustände darstellen [Weiner et al. 2016], sowie nicht-motorische Symptome, wie Riechstörung, Depression, Angst und kognitive Einschränkung [Dafsari et al. 2016, Cury et al. 2014]. Das aktuelle Standardbehandlungsverfahren ist eine Dopamin-Substitution durch verschiedene pharmakologische Strategien wie z.B.: der Levodopa-Therapie, die jedoch insbesondere im angesprochenen fortgeschrittenen Stadium unzureichend ist. THS ist ein inzwischen routinemäßiger alternativer therapeutischer Ansatz für Patienten, die nicht ausreichend durch pharmakologische Behandlung therapiert werden können. Historisch gesehen wurde THS als eine Modifikation der ablativen (abtragenden) Chirurgie entwickelt, in denen Teile der Basalganglien als letzte Behandlungsoption irreversibel zerstört wurden [Miocinovic et al. 2013]. Während der Operation wurde elektrische Stimulation dazu genutzt, um Neurochirurgen zur genauen Position der geplanten Läsion zu leiten. Die Hauptvorteile der THS gegenüber chirurgischen Läsionen sind deren Reversibilität und die Fähigkeit, die elektrischen Stimulationsparameter zu modulieren. Der subthalamische Nukleus (STN) und der Globus Pallidus internus (GPI) sind nach wie vor die wichtigsten Zielregionen für THS. Bei Patienten, die refraktär gegenüber medikamentöser Behandlung sind, können die motorischen Fluktuationen nachweislich minimiert werden [Weaver et al. 2009, Moro et al. 2010, Moustafa et al. 2016, Follet et al. 2012, Odekerken et al. 2013]. Eine randomisierte Studie mit 156 Parkinsonpatienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung zeigte, dass bilaterale STN-THS in der Lage ist motorische Funktionen zu verbessern, deren Fluktuationen zu minimieren und den Bedarf an Levodopa zu senken [Deuschl et al. 2006]. Frequenzen von 90 bis 130 Hz werden im Allgemeinen als optimal betrachtet, um die therapeutischen Wirkungen von THS hervorzurufen [Ryu et al. 2013]. In diesem Frequenzbereich sind die klinisch beobachteten Vorteile maximal und ein normalisiertes Aktivitätsmuster der involvierten Nuklei wird wiederhergestellt [Santaniello et al. 2015]. Laut einer jüngeren Studie zeigen Patienten im fortgeschritten Stadium der Erkrankung, die refraktär gegenüber einer Stimulation im oben genannten Frequenzbereich waren, eine Verbesserung der segmentalen und axialen Symptome, der Gangstörung und der Levodopa-induzierten Dyskinesie nach einer Reduktion der Stimulationsfrequenz auf 60 Hz [Ramdhani et al. 2015].

Dies zeigt beispielhaft, dass die genauen Wirkungsmechanismen der THS immer noch unklar sind und optimale Parameter nicht bekannt. Dennoch wurden mehrere Theorien auf den Weg gebracht: In Abhängigkeit der Latenzzeit mit denen sich klinische Effekte beobachten lassen erfolgt eine Einteilung in akute und chronische Wirkmechanismen. Akute Effekte treten innerhalb von Sekunden bis Stunden auf und werden wahrscheinlich durch mehrere, nicht exklusive Mechanismen einschließlich lokaler und netzwerkweiter elektrischer und neurochemischer Effekte der Stimulation, Modulation der Oszillationsaktivität und potentiell synaptischer Plastizität vermittelt [Herrington et al. 2016], wohingegen die chronischen Effekte erst nach Tagen oder gar Monaten auftreten und höchstwahrscheinlich auf Veränderungen der synaptischen und zellulären Plastizität (Neurogenese) zurückzuführen sind [Lozano et al. 2013, Udupa et al. 2015]. Studien zeigen, dass akute THS-Effekte insbesondere bei der Therapie von motorischen Symptomen eine Rolle spielen, wohingegen sich therapeutische Effekte bei nicht-motorischen Symptomen erst nach längeren Zeiträumen zeigen.

Eine erfolgreiche Linderung motorischer und nicht-motorischer Symptome ist entscheidend für die Lebensqualität von Patienten mit der Parkinson-Krankheit. Der symptomabhängige Zeitverlauf der THS-Effekte stützt stark die Hypothese, dass diese Effekte unterschiedlichen Wirkmechanismen unterliegen.

THS am Tiermodell der Parkinson-Krankheit

Wie oben beschrieben, wurde die THS-Technologie historisch bedingt in einer klinischen Umgebung entwickelt. Tiermodelle der Parkinson-Krankheit tragen massiv zum Verständnis, sowie zur Optimierung von Zielregionen und Stimulationsparametern beim Menschen bei [Benazzouz et al. 1993, Benabid et al. 1994, Tass et al. 2011]. Diese Studien führten insbesondere zu einem besseren Verständnis der akuten THS-Effekte auf die motorischen Symptome [Herrington et al. 2016]. Dennoch sind deutlich mehr Informationen erforderlich, um das volle therapeutische Potenzial von THS zu ergründen, denn die grundlegenden Wirkmechanismen sind immer noch unzureichend verstanden [Santaniello et al. 2015, Udupa et al. 2015, Collins et al. 2010, Wilson et al. 2011, Pizzolato et al. 2012]. Um jedoch einen Vergleich mit der klinischen Situation zuzulassen, ist die Verfügbarkeit von Tiermodellen für Langzeituntersuchungen und Verhaltenstests von größter Bedeutung. Solche Tiermodelle erlauben die Untersuchung von Arzneimittel-induziertem oder spontanem Verhalten, d.h. die Effekte von Läsions- bzw. THS-induzierten Veränderungen der motorischen Funktionalität und des Verhaltens können quantifiziert werden. Das in Abbildung 1 gezeigte System [Badstuebner 2017b] ermöglicht Verhaltensuntersuchungen von vollkommen frei beweglichen Ratten mit chronischer Instrumentierung von bis zu 6 Wochen. Begleitende Impedanzmessungen ermöglichen die Charakterisierung der Elektroden-Gewebe-Kontaktzone [Badstuebner 2017a].

Abbildung 1: Chronische Instrumentierung am Beispiel unipolarer THS [Badstuebner 2017]. (A) Skizze einer freibeweglichen Ratte mit chronischer Instrumentierung. (B) Sagittale Schnittansicht, die den implantationsseitigen Teil der chronischen Instrumentierung veranschaulicht. (C) Foto eines explantierten THS-Aufbaus. (D) Textiler Teil, der sich aus einer kommerziell (Lomir Biomedical Inc., Quebec, Kanada) beziehbaren „Weste“ und einem „Rucksack“ zusammensetzt. Der Rucksack integriert den unter (E) gezeigten elektronischen Teil der chronischen Instrumentierung (Steinbeis-Zentrum STZ 1050, Rostock, Deutschland) bestehend aus einer eingehäusten Stimulatorplatine mit Kabeln, Buchsen und Batterien. 1: unipolare Pt/Ir-Elektrode; 2: Kabel von Elektrode und Gegenelektrode; 3: Gegenelektrode aus Golddraht; 4: biokompatibles, handelsübliches Kronen- und Brückenmaterial aus der Zahnheilkunde, das alle Komponenten umhüllt; 5: vergoldete Ankerschraube, die den Aufbau an den Schädel fixiert; 7: Steckverbindung und Batterie.

Literatur

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Aktuelle Projekte

Sonderforschungsbereich SFB 1270 ELektrisch Aktive ImplaNtatE – ELAINE

Teilprojekt C04 „Effects of deep brain stimulation on adult neurogenesis in a rat model of Parkinson’s disease: Mechanisms of action, stimulation parameters and correlation with behaviour” (https://www.elaine.uni-rostock.de/)


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